北大生科院汤富酬课题组与合作者建立小鼠精子发生过程高精度转录组图谱

哺乳动物精子发生是一个高度复杂且受到严密调控的细胞发育过程。该过程包含三个最基本的生物学事件：有丝分裂、减数分裂和精子形成。在有丝分裂过程中，精原细胞经历自我更新、增殖和分化，保证了精子发生的持续性和稳定性；在减数分裂过程中，发生同源染色体的精准配对、重组交换与精确分离，在保证遗传稳定性的基础上产生了配子遗传物质的高度多样性；在精子形成过程中，则发生了顶体形成、组蛋白-鱼精蛋白转换、核浓缩和包装重建等一系列复杂的细胞生物学和形态学变化，使精子细胞具备了运动和受精潜能。上述过程中生精细胞类型的多样性和生物学事件的高度复杂性决定了精子发生是研究基因表达调控的绝佳模型。

经过数十年的深入研究，目前对哺乳动物精子发生的研究仍然存在着许多制约因素。例如，目前尚未有高效和便捷的生精细胞体外培养体系，而且由于数十类生精细胞和多种体细胞同时存在于睾丸组织当中，要获取高纯度且处于特定发育阶段的各级生精细胞是极其困难的。因此，当前对精子发生机制的研究多采用的是对类型混杂的群体细胞的系综平均研究，而非对单个性细胞直接进行系统研究。这就导致长久以来我们对哺乳动物精子发生的调控机制缺乏一个系统全面的理解。

2018年7月30日，国际知名学术期刊Cell Research在线发表北京大学生命科学学院汤富酬教授课题组与中国科学院生物化学与细胞生物学研究所童明汉研究员课题组、李劲松研究员课题组合作的题为“Single-cell RNA-seq Uncovers Dynamic Processes and Critical Regulators in Mouse Spermatogenesis”的最新研究成果。这项工作开创性地将精子发生同步化方法与生殖细胞特异性荧光标记相结合，分离获取了高纯度的处于不同发育阶段的小鼠生精细胞，并应用高精度单细胞转录组测序的方法，建立了小鼠精子发生过程的转录组精细图谱。该工作系统揭示了精子发生过程中基因表达调控的动态变化，筛选、验证了不同发育阶段的关键调控因子，证实了不同发育阶段精子细胞与卵细胞结合后产生的胚胎具有不同的发育潜能，并系统总结了精子发生过程中RNA可变剪接的动态变化、减数分裂性染色体失活（MSCI）等多种关键生物学事件的核心规律。

该工作通过将精子发生同步化技术与单细胞转录组测序技术巧妙地结合起来，绘制了一幅高精度的小鼠精子发生转录组图谱，全面揭示了小鼠精子发生过程中基因表达的高度动态性与时空特异性，并在此基础上对发现的关键候选基因通过基因敲除和直接下游靶基因检测（ChIP-seq）等策略进行深入的功能和机理研究，为后续全面研究精子发生调控机制提供了理论基础和宝贵资源，并对临床男性生殖障碍的诊疗提供了理论指导，为最终阐明哺乳动物精子发生的分子调控机制提供了可能途径。

此项工作得到中国科学院战略性先导科技专项、科技部（973计划）、国家重点研发计划、上海生科院基金、国家自然科学基金、上海市科委、北京未来基因诊断高精尖创新中心的支持。